Multipl Myelom

Multipl Myelom

Plazma Hücreli Neoplaziler

Kan, kan hücreleri adı verilen farklı tipte hücre çeşitlerinden oluşmuştur. Bu hücreler kemik iliğinde yapılır. 3 tip kan hücresi vardır, bunlar; vücudumuzun her tarafına oksijen taşıyan kırmızı kan hücreleri (eritrosit), kanamayı kontrol eden kan pulcukları (trombosit) ve vücudumuzda enfeksiyonlarla savaşan beyaz kan hücreleridir (lökosit). Beyaz kan hücrelerinin ise granülosit, lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofil gibi alt tipleri var. Lenfositlerin B hücresi ve T hücresi olmak üzere çeşitleri vardır.

Vücudumuza mikroplar girdiği zaman B hücreleri Plazma hücrelerine döner. Sağlıklı bir insanda kemik iliğindeki 100 hücreden 5 veya daha azı plazma hücresidir. Plazma hücreli neoplaziler, plazma hücrelerinin aşırı artmasıyla oluşan bir hastalıktır. Plazma hücreli tümörler benign (iyi huylu) ya da malign (kanser, kötü huylu) olabilir. Sağlıklı insanlarda plazma hücreleri immünglobülin adı verilen protein yapıda vücuda giren mikroplarla savaşan ve onları öldüren antikorlar üretir.

Plazma hücreli neoplazilerde ise anormal plazma hücrelerinin sayısı artar, bu anormal plazma hücrelerine “miyelom hücresi” de denir. Anormal plazma hücreleri arttıkça  ‘M proteini’ adı verilen anormal antikor yapımı artar. Bu antikor vücudumuz için gerekli değildir ve vücudumuzu enfeksiyonlardan koruyamaz. M proteinindeki artış ile kan yoğunlaşarak akışkanlığı bozulur, böbrek ve diğer organlara zarar verebilir.

Plazma hücre hastalıkları

Önemi bilinmeyen monoklonal gamopati (MGUS), benign plazma hücreli neoplazidir. Plazma hücreli neoplazmın bu tipinde, sebebi bilinmeksizin artan plazma hücrelerinin yine anormal protein (M Proteini) yapmasıyla sonuçlanan bir durum vardır ama kanser değildir.  Kemik iliğindeki anormal plazma hücreleri %10 dan azdır.

Çoğu zaman klinik bulgu vermez, bazen rutin yapılan kan ve idrar tetkikleri ile saptanır. Bazı hastalarda M proteini düzeyi aynı kalır ve herhangi bir belirti, bulgu veya sağlık problemi yaratmaz. Bazı hastalarda ise sonradan amiloidoz gibi daha ciddi problemlere yol açabilir. MGUS, kanser değildir ancak multipl miyelom, lenfoma veya kronik lenfositik lösemi gibi kanserlere zaman içinde ilerleyebilir.

Plazmasitoma; anormal plazma hücreleri tek yerde toplanarak tek tipte tümör oluşturur. Plazmasitomanın 2 tipi vardır;

1) Kemikte izole plazmasitom: Kemikte oluşur, kemik iliğindeki anormal plazma hücreleri %10 dan azdır. Kemik ağrısı veya kemik kırığı gibi bulgular verebilir. Multipl myeloma dönüşebilir.

2) Ekstramedüller plazmasitom: Bu tipte yumuşak doku tutulumu vardır, kemik ya da kemik iliği tutulmaz. Ekstramedüller plazmasitom, sıklıkla nazofarinks, bademcik ve paranazal sinüslerde görülür. Tutulduğu yere bağlı olarak bulgu verir, örneğin gırtlak tutulumunda yutma güçlüğü gelişir.

Multipl Myelom Nedir ?

Kemik iliğinde anormal plazma hücrelerinin gelişmesiyle oluşan, vücutta pek çok kemiği tutan bir kanser türüdür. Kemik iliğinde bu anormal hücrelerin fazla yapımı sonucu, kemik iliği normal üretmesi gereken sağlıklı kan hücrelerini yeterli üretemez. Myelom hücre sayısı arttıkça kırmızı kan, beyaz kan hücreleri ve kan pulcuklarının sayısı azalır.

Aynı zamanda kemiğe zarar verir ve kemik kırıkları oluşabilir. Multipl myelom yetişkinlerde kemik iliğinin aktif olarak bulunduğu omurga, kafatası, kalça kemiği, omuz ve kaburgaları daha sık tutar. En sık kırıklar ise vertebralarda görülür. Bazen multipl myelom hiçbir belirti ve bulgu vermezken, bazen de aşağıda sıralanan bulguları verebilir;

•  Kemik ağrısı, özellikle kaburga ve sırt ağrısı,
•  Kolay kemik kırığı oluşması,
•  Nedeni bilinmeyen ateş veya sık enfeksiyon geçirme,
•  Kolay morarma ve kanama,
•  Nefes darlığı,
•  Kollarda ve bacaklarda güçsüzlük,
•  Aşırı yorgunluk. 

Serum Kalsiyum yüksekliği (Hiperkalsemi)

Bu tümör kemiklere zarar verir ve kemikten kana fazla kalsiyum geçişi olur. Olguların %20’sinde ilerleyici kemik lezyonlarına bağlı olarak kemikten kana kalsiyum geçişi sonucu oluşur. Kandaki bu kalsiyum fazlalığına hiperkalsemi denir. Hiperkalsemi hastalığın ilerlemesi ve yaygınlaşması için önemli bir göstergedir. Hastalığın tedavisi ile birlikte hiperkalsemi düzelir. Hiperkalsemi böbrek, sinir, kas, sindirim sistemi başta olmak üzere vücutta birçok organa ciddi zararlar verebilir.

Hiperkalseminin belirti ve bulguları aşağıdaki gibidir;

•   İştahsızlık,
•   Mide bulantısı veya kusma
•   Susuz hissetme,
•   Sık idrara çıkma,
•   Kabızlık,
•   Aşırı yorgun hissetme,
•   Kas zayıflığı,
•   Huzursuzluk,
•   Bilinç bulanıklığı.

Enfeksiyonlara yatkınlık

Myelomalı hastalarda enfeksiyonlara yatkınlık vardır. Bunun en sık sebebi ise hipogamaglobinemidir. En sık enfeksiyon etkeni ajanlar pnomokoklar, stafilokoklar ve gram negatif aeroblardır. En sık infeksiyonlar ise alt solunum yolları (örnek; pnomoni (zatüre) ve üst üriner sistem (örnek; pyelonefrit(böbrek pelvis ve kalikslerinin iltihabı) bölgelerinde görülür. 

Böbrek yetmezliği

Böbrek bulguları teşhis esnasında vakaların % 25’inde mevcut iken; hastalığın seyri sırasında % 20 vakada daha böbrek yetmezliği bulguları gelişir. Böbrek yetmezliğinin temel sebebi böbrekte Bence Jones proteininin birikmesidir. Çok sayıda faktör; hiperkalsemi, hiperurisemi (kandaki ürik asit seviyesi yüksekliği), dehidratasyon (susuz kalmak) ve tekrarlayan enfeksiyonlar böbrek yetersizliğini tetikleyebilir. Hiperkalsemi de olduğu gibi tedavi ile böbrek yetmezliği bulguları % 50 vakada geri dönüşümlü olabilir.

Kansızlık (anemi)

Anemi sık görülen bir bulgudur. Sıklıkla kronik hastalık anemisidir. Kemik iliğinde yetersiz eritrosit üretimi sonucu oluşur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda anemi daha şiddetli olabilir. İlerlemiş olgularda kan lökosit ve trombosit düzeyleri de düşük olabilir.

Kan yoğunluğunun artışı (hipervizkosite)

Myelomalı hastaların % 5 kadarında saptanır. En sık IgG veya IgA tipi  myeloma ile birliktedir. Kan yoğunluğunun artışı kanamalara, göz lezyonlarına ve nörolojik semptomlara (baş dönmesi, uykuya eğilim ve benzeri) yol açabilir.

Amiloidoz

Nadir durumlarda, multipl myelom ve diğer plazma hücreli neoplaziler amiloidoz olarak bilinen duruma neden olabilirler. Periferik sinirler de hasara ve organ yetmezliğine neden olabilir. Bunların nedeni vücutta dokularda biriken anormal yapıdaki proteindir, bu proteinler artarak periferik sinir ve organlara yapışırlar. Bu durum organları sertleştirir ve organların normal çalışmasını bozar. Semptom ve bulguları aşağıdaki gibi olabilir;

 *  Yorgunluk,

 * Purpura ( Kırmızı mor renkte, basmakla solmayan deri döküntüsü),

 * Büyük dil,

 * İshal,

 * Ödem,

 * Alt ekstremitede parestezi (Bacaklarda ve ayaklarda uyuşukluk, karıncalanma, keçelenme). 

Spinal kord kompresyonu (Basısı)

Tümörün tutulum gösterdiği vertebralardan direk yayılım veya intervertebral foremen içine büyüme sonucu oluşur. Manyetik Rezonans (MR) adı verilen görüntüleme yöntemi ile  ile acil olarak kord basısı olan bölgenin tespit edilmesi gerekir.

Myeloma ilişkili organ hasarının tanımı (CRAB)

Risk Faktörleri

Risk faktörlerine sahip olmak kişinin kesin hasta olacağı anlamına gelmemektedir. Bazı risk faktörleri şunlardır;

• Orta veya yaşlı kişiler
• Siyah deri rengine sahip olmak
• Erkek olmak
• MSUG veya plazmasitom olması
• Radyasyon veya bazı kimyasallara maruz kalmak
• Genetik özellikler

Teşhis

Tanı anında yapılması gerekli incelemeler

1) Fizik muayene ve anamnez: Hastanın geçmişteki hastalıkları, geçmişte ya da şu anda aldığı herhangi ilaç tedavisi var mı sorgulanır, hasta muayene edilerek mevcut hastalığı ile ilgili bulgular saptanır.

2) Kan testleri: Kan testlerinde hastalığa ait bulgulara bakılır. Kanda belirli antikor (immunoglobulin)  miktarına bakılır. Multipl Myelom için beta-2-mikroglobulin, M proteini, serbest hafif zincirleri ve miyeloma hücreleri tarafından yapılan diğer proteinler ölçülür. Bu maddelerin normalden daha yüksek olması hastalık belirtisi olabilir.  Bu hastalıkta kemik iliğinde kan hücrelerinin yapımı azalabileceği için, kandaki beyaz kan hücreleri, kırmızı kan hücreleri, trombositlerin sayısına tam kan sayımı ile bakmak gerekir.

Kalsiyum seviyeleri vücuttaki kemiklerin zarar görmesi nedeniyle yükselebilir. Bu nedenle kandaki kalsiyum seviyelerine bakmak gerekir. Yine hastalığın böbrek üzerindeki etkilerine bakmak için kandaki kreatinin, BUN (kan üre nitrojen) ve diğer elektrolit düzeylerini ölçmek gerekmektedir.

3) İdrar tahlilleri: Anormal proteinlerin idrardaki seviyelerine bakılır. Bence-Jones proteini, bir M proteinidir ve 24 saatlik idrar toplanarak takibi yapılır.

4) Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi: Kanser hücrelerinin doku örneği alınarak mikroskop altında patolog veya hematolog tarafından incelenmesi işlemidir. Örnek kalça kemiği veya büyük kemiklerden birisinden alınabilir. İşlem yapılacak alan temizlenir, sonrasında bu alana lokal olarak anestezi uygulanır.

Aspirasyonda kemik iliği örneği kalın bir iğne yardımı ile alınır. Biyopside ise daha kalın bir iğne ile kemik parçası ve kemik iliği çıkarılır. Örneklerde M hücresi araştırılır. Bu örnekler mikroskop altında incelenerek kromozomlardaki değişiklikler saptanabilir, buna sitogenetik inceleme denir. Yine FISH (fluoresan in situ hibridizasyon) yöntemi ile kromozomdaki değişikliklere bakılır.

5) İskelet sisteminin incelenmesi: Hasarlı kemikler, kemik röntgeni ile görüntülenir. Myelomanın tutulum alanlarına bakmak ve vücuttaki yaygınlığını belirlemek için tüm vücut kemikleri taranabilir.

6) Bilgisayarlı tomografi (BT), Manyetik rezonans görüntüleme (MR), PET BT de tanıda ve hastalığın yaygınlığının belirlenmesinde kullanılabilir.

Myeloma tanı kriterleri

Evreleme

MM hastalarının evrelemesinde Durie-Salmon (DS) ve uluslararası evreleme sistemi [International Staging System (ISS)] kriterleri kullanılmaktadır. 1975 yılında önerilen DS evreleme sistemi hastalık yükünün matematiksel modellemesine dayanmaktadır. Öte yandan DS kriterlerinden 30 yıl sonra tanımlanan ISS kriterleri günlük pratikte uygulaması kolay olduğundan daha çok tercih edilmektedir. Tanı anında MM hastalarında hem DS hem de ISS evresinin belirlenmesi önerilmektedir.

Evreleme sistemleri

PROGNOZ

Hastalığın nasıl seyredeceğinin öngörüsüdür. Hastalığın prognozu bazı faktörlere bağlı olabilir. Bunlar;

 * Hastalığın evresi,

 * Anormal proteinlerin seviyesi,

 * Kromozom değişiklikleri,

 * Böbrek hasarı, karaciğer hasarı gibi hastalığa bağlı organ yetmezliğinin olup olmaması,

 * Hastalığın başlangıç tedavisine yanıtı veya nüks (yeniden hastalık oluşması) olması,

 * Hastanın yaşı ve genel sağlık durumu.

Prognostik değerlendirme

Tedavi

Semptomu olmayan ve erken evre multipl myelom hastalığında tedaviye gerek olmayabilir. Doktorunuz sizi takip ederek tedaviniz açısından değerlendirecektir. Eğer tedavisiz takip edilecekseniz doktorunuz belli aralıklarla sizi görmek isteyecektir. Semptomu olan ve daha ileri evre hastalarda ise tedavi seçenekleri şu şekildedir; 

Hedefe yönelik tedavi: Hedefledikleri kanser hücrelerine zarar verirler. Damar yolundan kullanılırlar. 

Biyolojik tedavi: Vücudun bağışıklık sistemi hücrelerini, myelom hücreleri ile savaşmak için kullanan tedavi yöntemidir. Hap olarak ağızdan kullanılırlar. 

Kemoterapi: Vücudumuzda myelom hücreleri de dahil hızlı büyüyen hücrelere zarar veren ilaçlardır. Hap olarak veya damar yolundan kullanılabilirler. 

Kortikosteroid: Myelomalı hastalarda önemli bir tedavi ajanıdır. Hap olarak veya damar yolundan kullanılabilirler. 

Kök Hücre nakli: hastanın kendinden yapılan otolog kök hücre nakli günümüzde myelomalı hastalarda sağkalımı uzatan önemli bir tedavi seçeneğidir. 

Radyasyon Tedavisi: Özellikle kemik hastalığının ve komplikasyonlarının yönetiminde kullanılırlar. 

Destek tedavisi: Hastanın semptomlarına bağlı tedavisi düzenlenir. Myelomalı hastalarda infeksiyonlara yatkınlık vardır. Enfeksiyon kaptığınız zaman doktorunuz antibiyotik tedavisi önerebilir. Yine enfeksiyonlardan korunmak için aşı önerebilir. Kırmızı kan hücrelerinin azalmasına bağlı aneminiz olabilir.

Bu nedenle doktorunuz kan transfüzyonu veya ilaç önerebilir. Kemik ağrıları olabilir, buna yönelik ağrı kesici, radyasyon tedavisi ve/veya cerrahi tedaviler uygulanabilir. Kandaki kalsiyum seviyesinin yükselmesi durumunda kanda kalsiyum seviyesini düşürecek ilaçlar, ağızdan ya da damar yoluyla sıvı tedavisi kullanılır. 

Kemik Hastalığının Yönetimi

Kemikleri eritici (Osteolitik) lezyonlara bağlı oluşan kemik hastalığı, myeloma bağlı en sık rastlanan, kemiklerde kırıklara, spinal kanal basısına ve yüksek kalsiyum değerlerine neden olabilen komplikasyondur.

Myelom ilişkili kemik hastalığının tedavisinin temel taşını bifosfonat grubu ilaçlar oluşturmaktadır. Bu ajanlar aynı zamanda kemik erimesi için fizik tedavi ve rehabilitasyon uzman hekimleri tarafından sıklıkla kullanılan ilaçlardır.

Myeloma olgularında kemik hastalığının yönetiminde güncel rehberlerden yararlanılmalıdır. Kemik grafilerinde saptanan kemikleri eritici lezyon olup olmamasına bakılmaksızın tüm Myeloma olgularında tedaviye bifosfonatlar eklenmelidir. Öte yandan MR ve/veya PET ile kemik hastalığı saptanmayan hastalarda bifosfonat kullanımının ek katkı sağlayıp sağlamadığı bilinmemektedir.

İskelet ilişkili olayları azaltmak için intravenöz (damar içi) zolendronat veya pamidronat veya oral klodronat kullanılabilir. Bifosfonat kullanımı sırasında hastalar böbrek yetmezliği ve çene osteonekrozu (çene kemiğinin çürümesi) açısından yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği sırasında bifosfonatların dozları azaltılmalı ve gerekirse tedaviye ara verilmelidir. Bifosfonat uygulanan tüm hastalara tedavi süresi boyunca 600 mg/gün kalsiyum ve 400 IU/gün D3-vitamini desteği sağlanmalıdır. 

Öte yandan bifosfonat tedavisinin korkulan diğer bir komplikasyonu olan  çene osteonekrozu geriye dönük çalışmalarda % 4-11 oranında bildirilmektedir. Özellikle zolendronat kullanımı çene osteonekrozu riskini artırmaktadır. Dişlere yönelik girişimler, lokal enfeksiyonlar ve steroid kullanımı diğer risk faktörleridir.

Nöropati (Sinir Hastalığı) Yönetimi

Myeloma olgularında gerek plazma hücre hastalığına gerekse hastalığın tedavisinde kullanılan bazı ilaçlara bağlı sinir hastalığı gelişimine sık rastlanmaktadır. Öte yandan hastalarda amiloidoza sekonder sinir hastalığı gelişebileceği de unutulmamalıdır.

İlaç tedavisine bağlı sinir hastalığı gelişmesi halinde öncelikle sinir hastalığının derecesi belirlenmeli ve ilaç dozları buna göre düzenlenmelidir. 

TROMBOZ PROFLAKSİSİ (Pıhtılaşma Eğiliminin Önlenmesi) 

Myeloma hastalarında kemik kırıkları nedeniyle uygulanan cerrahi girişimler, kendiliğinden gelişen kırıklar ve ağrının neden olduğu hareketsizlik, kan yoğunluğunun artışı (hipervizkosite), ileri yaş ve hastalığın tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar pıhtılaşmaya eğilimi artırmaktadır. Bu nedenle pıhtılaşma riski belirlenerek gerekirse pıhtılaşmayı önleyen tedaviler başlanabilir. (Aspirin, Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin, warfarin gibi)

Multipl Myeloma Tedavisinde kullanılan ilaçlar NCCN hastalar için hazırladığı rehberde şöyle belirtmiştir;